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[溃疡性结肠炎]溃疡性结肠炎的研究现状与对策

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更多 发布于:2012-09-06 00:28
1中国人民解放军济南军区总医院消化科  山东省济南市  250031
2中国人民解放军山东武警总队医院  山东省济南市  250101
3山东省立医院消化科  山东省济南市  250021
江学良,男,1967-08-26生,山东省安丘市人,汉族. 1993年山东医科大学硕士研究生毕业,主要从事消化系统疾病免疫学研究和内镜诊治,获军队科技进步二、三、四等奖5项,发表论文40篇.
项目负责人
江学良中国人民解放军济南军区总医院消化科  山东省济南市  250031
 
收稿日期  2000-05-28  接收日期  2000-05-28

主题词  结肠炎,溃疡性/动物模型;结肠炎,溃疡性/流行病学;结肠炎,溃疡性/病因学;结肠炎,溃疡性/诊断; 诊断,实验性;结肠炎,溃疡性/病理学;结肠炎,溃疡性/治疗;结肠炎,溃疡性/药物疗法; 中医治疗;结肠炎,溃疡性/外科学
江学良,王志奎,秦成勇. 中国溃疡性结肠炎的研究现状与对策. 世界华人消化杂志,2000;8(6):610-613
 
1  概况
溃疡性结肠炎(UC)1859年由Wilks首先描述,1920年被医学界公认,我国于1956年首次报道. 过去认为该病欧美多见,亚非少见,但近几十年研究表明,UC在我国也是一种较常见的消化道疾病,并且正在逐渐成为消化病学研究的一个新热点,尽管我国目前还缺乏UC的流行病学资料,但据《世界华人消化杂志》2000年3月1对1978年以来几次重要的全国性消化会议的资料统计,该病发病率和患病率在我国有明显增加趋势:1978年杭州第一次全国消化系统疾病学术会议报告的病例为337例,1999年西安第六次全国消化系统疾病学术会议报告病例为例达1627例;1986年成都全国慢性腹泻研讨会报告的病例为581例,1996年江西全国肠病研讨会报告的病例为1412例;特别是1993年太原全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会上报告的病例达3065例,远远超过UC高发区全欧洲同期(1991/1993)新诊断的患者数1397例. 尽管这些资料统计还不够全面,有些未必符合诊断标准,但仅以济南军区总医院住院资料分析,1980/1989为57例,1990/1999为213例,这除与UC诊治水平提高有一定关系外,说明其患病率可能明显升高,这是促使UC逐渐成为消化病学研究热点的客观原因. 
      文献报道的病例数更是逐年增多,世界消化学网数据库(http://www.wd.org.cn)中收录的我国近几年有关溃疡性结肠炎的文献超过1370篇,国内1995年出版《特发性结肠炎证治》专著一部,1998年出版《炎症性肠病》专著两部. 《世界华人消化杂志》(1993年创刊)和《World Journal Gastroenterology》(1995年创刊)自创刊以来共发表有关UC文章79篇,内容涉及动物模型2-10、病因和发病机制8,9,11-27、诊断标准28,29、方法30-32、治疗2,4,6,8,17,18,33-76(包括西药4,22,42-46、中药2,6,8,17,18,53-63、中西医结合64-76、手术39、介入治疗38)等诸方面77-79,基本反映了国内UC的研究现状,《世界华人消化杂志》2000年3月专门就溃疡性结肠炎的诊断和治疗刊出了《焦点论坛》专栏1,29-32,39,40,50,为加深对该病的认识,提高诊治水平,推动其成为消化病学研究的一个方向和热点作出了积极的贡献. 本文就UC的研究现状、存在的问题和对策作进一步讨论.

2  流行病学

我国在UC流行病学方面的研究几乎是空白, 缺乏流行病学的资料,尽管国内近年来报道的病例数明显增多,但大多数为住院病例和临床分析,对该病在我国确切的发病率,患病率,高峰年龄,种族地理分布,发病规律,环境及致病危险因素等知之甚少,进行系统的流行病学研究已经成为一个迫切需要解决的问题. 现就开展流行病学研究提几点建议:①建立多中心的协作组. 这是开展流行病学研究基本组织保障. 根据我国的实际情况,可以先成立以省区为单位的研究中心,如山东省现已成立了以世界消化学网山东分中心会员单位组成的溃疡性结肠炎山东研究中心,由省级及各地市具代表性的三级甲等医院组成,吸收从事病理学和流行病学研究的专家参与,采用统一的诊断标准和研究方法,为开展进一步的工作奠定了基础,将来条件成熟时可以成立世界消化学网中国溃疡性结肠炎多中心研究协作组. ②按照流行病学研究方法学上的规范要求进行. 欧美等西方发达国家开展流行病学研究比较广泛,也有许多资料,但因采用不同的诊断标准、确认水平和研究时期而导致发病率等结果难以进行比较,我们应从这些研究中学习经验,吸取教训,一开始进行流行病学研究就采用规范的要求,包括:有一定的调查区域和人口数量(>500000);统一诊断标准,时间和方法;发病和患病病例诊断必须正确. 只有这样,我们才能做到起步晚,起点高,尽快缩短同先进国家的研究差距. ③建立分阶段研究目标. 第一步可先进行关于人口发病率和患病率的描述性调查,得出我国发病率和患病率确切资料;第二步进行前瞻性队列研究或回顾性对照病例分析,以期找出疾病与环境暴露因素之间的病因关系;有条件时开展分子流行病学研究,研究遗传易感基因和特殊的环境因素,了解其致病基因的规律.
 
3  动物模型
3.1  现状  ①机遇性UC——难以作为模型为实验所用. 自发性UC在马,猴,猪中都有散发,但因病因不明,病情轻重不一,难以作为模型为实验所用. 近年来发现Cotton top tamarin(一种新型界猴)UC在组织学,临床表现及治疗反应等方面都与人类UC类似,但因其价格昂贵,难以控制,因此很难进行大规模的实验. ②实验性UC——与人类存在较大差距. 近30a来,为探讨一个可以用来模拟本病的模型,人们先后采用药物学方法,免疫学方法和患者来源的物质等多种方法建立了多种UC动物模型,从不同的角度探讨UC病因,发病机制,病理改变及生物学行为等,但至今仍无一种在疾病的发生,发展及对药物治疗等各方面与人类UC类似的理想的动物模型. 大多数模型为采用一定的方法,诱发产生与人类UC不同程度上相似的病理改变,但因肠道具有较强的修复能力,这些变化往往难以维持,如2,4-二硝基氯苯法造成的模型只维持2wk左右,而人UC特点为慢性反复发作性,尽管存在自发性缓解或治疗性缓解可能,但具高度复发性. 因此,制备理想的动物模型仍是UC研究的难点和重点.
3.2  对策  ①明确研究目的. 进行UC动物模型研究,主要用来解决两方面问题:利用在不同条件下制备的动物模型,探讨UC的病因和发病机制;利用动物模型筛选和评价治疗方法,为人类UC治疗提供线索和依据. ②制订一个可行的动物模型制备标准. 由于UC病因和发病机制仍不清楚,加之动物与人类之间存在种属差异,因此要制备一种完全与人类似的理想动物模型现阶段还难以实现,但一个可行的模型至少应符合以下条件:临床表现与人类似;在病理上能反映疾病特点;与人有类似的免疫学反应及相似的治疗手段;模型容易制备并可以重复. ③研究方向. 人类UC特点为慢性反复发作性,现已有多种造模方法可通过不同机制诱发实验性UC,但大多不具备慢性复发性特点,因此,今后研究方向除继续研究新的更为理想的模型外,重点解决:维持问题.模型的诱发和维持机制并不完全一致,如何解决UC的慢性化和维持问题,以及维持多长时间才比较符合人类特点应是需重点解决的问题之一;复发问题.给予与人类类似的治疗手段,可使UC缓解,停止治疗后又出现复发,这是动物模型中又一需要解决的问题.  
4  病因和发病机制
尽管病因和发病机制是UC研究中最活跃的领域,而且近年来进展很快,但至今仍未完全阐明. 现有几个重要研究方向是: ①感染因素. 本病的病原体至今不明,迄今未确切证明哪种微生物与UC病因有关,感染因素的研究需要重点解决3个问题:第一,有无特异性病原体;第二,感染因素是否为UC的促发因素;第三,感染因素与UC的慢性化之间的关系. ②免疫学因素. UC患者存在自身免疫,体液免疫,细胞免疫等多种免疫功能异常,免疫学因素在UC的发病机制中具有重要作用已经得到公认,但对免疫反应如何促发,如何维持以及免疫调节异常的很多重要环节仍不清楚,确切机制仍未阐明,还没有取得突破性进展,这些也是免疫学研究需要解决和努力的方向,还有大量工作要做. ③遗传因素. UC可能存在多基因多环节的遗传背景,具有一定的遗传易感性,但目前还没有确定引起本病的基因位点,对遗传学的改变是通过哪种病理生理机制导致UC发生这一复杂问题仍未给出满意解释,应将临床流行病学和分子遗传学,分子免疫学等研究结合起来,逐步建立UC家族基因库,为开展大规模的易感基因连锁分析创造条件,这方面研究国外刚刚起步,国内尚属空白. 在病因和发病机制研究中应强调综合研究. UC病因学说较多,很可能是多种因素相互作用的结果,因此,在研究某一致病因素时必须明确:该因素是否有变化;是原发还是继发;是原因还是结果;是主要因素还是次要因素;引起这种变化的原因是什么;这种变化可导致什么结果等等.比如近年来对引起免疫反应的中间环节-多种细胞因子和炎症递质研究较多,在UC的炎症过程中,肯定会有许多炎症递质和细胞因子参与,对此,除观察某一单一因素外,更重要的是进行多因素分析,才能比较全面和客观的评价某一因素的作用,才有可能避免因为研究的局限而导致只见树木不见森林的偏颇.
5  诊断分型标准
5.1  西医标准  UC诊断标准国际上比较通用是Lennard-Jones标准和WHO标准, 我国在1978年杭州全国消化系统疾病学术会议上制定了第一个《特发性溃疡性结肠炎诊断及治疗标准(草案)》,后经1986年成都慢性腹泻会议,特别是经1993年太原全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会讨论修订后的新标准(太原标准),经过6a+的应用,证明具有科学性和实用性,是一个比较规范化的标准,同国际上比较通用的标准相比,尽管具体内容有所不同,但在强调排除诊断、综合诊断、完整诊断三方面是一致的,而且比较适合我国国情,《新消化病学杂志》于1994年1月即对该标准作了全面介绍28,《世界华人消化杂志》于2000年3月又对该标准作了回顾性探讨29,为宣传和推广标准作了大量工作,从实际效果来看,尽管1996年全国胃肠病会议和99年全国消化会议报告的UC病例数较1993年太原会议少,但符合标准的病例数却在增加,说明该标准已经逐渐被重视,并得到贯彻和执行,然而力度还很不够,因为统计近年文献资料,仍有相当一部分未能严格按此标准执行,当然,该标准也还有需进一步完善的地方,如病情严重程度判断和活动性评估,以及UC在肠镜下的分级分期标准等.
5.2  中医标准 中华全国中医学会肛肠学会在1987年全国肛肠学会溃疡性结肠炎学术研讨会上通过了《慢性非特异性溃疡性结肠炎诊断分型及治疗标准(讨论稿)》,该方案既突出了中医的辨证分型特点(中医辨证),又在诊断及疗效标准方面同西医保持了一致(西医辨病),为进行普查,学术交流和资料分析提供了可以比较或重复验证的参照标准,有利于促进中医这一我国医学特色由经验医学向规范化、现代化方向发展,但在西医辨病方面应采用西医最新标准,以使诊断更准确完整,同时,由于对中医辨证中对如何分型没有得到广泛的认可,致使实际应用中使分型相对杂乱,分散,各分型之间证候表现重复,因此,还需进一步加强证的研究,找出证与UC之间本质的联系,制订出UC证的科学诊断标准,这样分型治疗才有的放矢.
5.3  中西医结合标准  中西医结合是我国医学研究的优势,目前,西医辨病与中医辨证相结合的诊治方法已被广泛采用. 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于1992年在山西省临汾市召开的第四届全国学术交流会上制定了《慢性非特异性溃疡性结肠炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准(试行方案)》,经过一年多的实践、讨论和修改,于1994年再次颁布. 该方案突出中西医结合特点,除对临床症状进行辨证分型外,还必须进行结肠镜、病理活体组织检查、全消化道钡剂检查、大便常规及大便培养等检查,同时对某些较具特征性的病理变化,纳入辨证分型的项目中. 是一个比较规范的标准,可操作性强,逐渐得到中西医结合工作者的认可,并在实践中得到越来越多的应用,希望能在应用中使该标准更加完善,只有这样才能既有利于患者诊治,又有利于学术交流.
 

6  药物治疗

氨基水杨酸类药物和皮质类固醇类药物目前仍然是治疗溃疡性结肠炎的主要药物,具有起效快,近期临床缓解率高等优点,但停药后易复发,长期用药副反应增多,部分顽固性患者疗效并不理想. 中药是我国治疗溃疡性结肠炎的特色,中西医结合治疗是我国的优势,已被广泛应用,也已经取得了一定的效果,但因分型不统一,用方杂乱,可重复验证性差,加之许多药物药理不清,用药缺乏针对性,导致疗效并无根本改善. 因此,寻找更为理想有效,副反应少的药物和方法成为UC研究的重点. ①氨基水杨酸类药物和皮质类固醇类药物新剂型开发研制. 在目前病因和发病机制不清的情况下,非特异性抗炎和免疫抑制治疗在相当长时间内仍是UC治疗的主要药物,鉴于传统的氨基水杨酸类药物和皮质类固醇类药物疗效肯定,副反应多,因此,通过开发新剂型,改变给药途径等方法以提高其疗效,减少副反应仍是一个主要方向. ②积极研究更为有效的新药物新方法.特别对那些慢性反复发作性顽固性病例,应用氨基水杨酸类药物和皮质类固醇类药物治疗无效,尤其需要我们借鉴国外经验,在国内首先应用肝素类药物治疗激素抵抗型顽固性UC,并根据UC活动期患者机体经常处于高凝状态的实际,提出了抗凝治疗的新观点,改变了应用止血敏、止血环酸等促凝药物治疗UC的传统方法,类似研究值得探讨. ③提倡多中心协作研究.对新药物、新疗法以及传统治疗的方案(包括活动期、缓解期、巩固治疗、复发治疗)的评价应加强随机、双盲对照研究,克服经验治疗,统一治疗方案,开展多中心研究. ④重视综合治疗. 由于UC病因和发病机制复杂,应重视和强调包括营养治疗、心理治疗在内的综合治疗.
      总之,UC病因和发病机制复杂,诊断和治疗中还有大量问题亟待解决,我们对UC的认识还只是冰山一角,希望该病能引起消化学工作者的重视,联合攻关,让更多的患者从痛苦中走出来.
 
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