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[溃疡性结肠炎]溃疡性结肠炎治疗的新进展及新策略

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更多 发布于:2012-09-06 00:29
中国人民解放军北京军区总医院消化内科  北京市  100700
项目负责人
韩英中国人民解放军北京军区总医院消化内科  北京市  100700
 
收稿日期  2000-06-24  接受日期  2000-06-29

主题词  结肠炎,溃疡性/治疗;肿瘤坏死因子;白细胞去除术;肠粘膜;微循环;白细胞介素10
韩英, 李世荣. 溃疡性结肠炎治疗的新进展及新策略. 世界华人消化杂志,2000;8(11):1273-1275    
 
溃疡性结肠炎(UC)是主要侵犯大肠粘膜,常常引起糜烂或溃疡形成,原因不明的弥漫性非特异性炎症. 活动期的肠粘膜中可见在慢性炎症细胞浸润的基础上淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及肥大细胞等混合存在的炎细胞浸润,常伴有肠上皮变性、坏死、脱落、隐窝脓肿、杯状细胞减少以及腺管结构紊乱等腺体异常. 目前本病尚无根治疗法,主要是采用类固醇激素及水杨酸类制剂控制炎症为治疗目标. 但是,近年来随着免疫学及分子生物学的发展,加之对本病的认识不断深化以及对药物作用机制的深入了解,相继有新的治疗方法问世,有必要使临床医师及时了解有关本病的治疗进展. 本文以UC发病机制为基础,介绍有关UC的新治疗方法以及对以往常用药物的新见解. 
1  发病机制简介
UC是肠道管腔抗原的免疫活性细胞被激活而引起的炎症1-5. 疾病活动期的肠粘膜主要是巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-α),IL-1,IL-6,IL-8 等炎性细胞因子以及淋巴细胞凋亡调控蛋白表达异常6-9;花生四烯酸酸代谢产物、自由基以及一氧化氮等炎性递质和微循环障碍使炎症加剧12-18. 此外,IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)以及IL-4介导的炎症反应机制异常;IL-7介导的免疫调节机制异常等均导致肠粘膜免疫机构平衡失调,使病变慢性化. 依据辅助T细胞(Th)产生的细胞因子的种类可分为主要以细胞免疫有关的Th1(产生IFN-γ,IL-2)和主要以体液免疫有关的Th2(IL-4,IL-5,IL-10). UC主要是以IL-5产生亢进,抗杯状细胞抗体等自身抗体生成;IgG1亚型相关的速发型变态反应为主的Th2免疫反应19.
2  新的治疗战略
针对上述发病机制中的重要因素及其环节,近年来相继开发出了新的治疗战略和方法.
2.1  粘膜免疫系统为目标
2.1.1  循环血中白细胞去除疗法 炎症组织浸润时粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞是机体防御不可缺少的重要屏障. 但是,由于各种原因导致其生成过多,慢性浸润时则引起组织损伤. 循环血液中白细胞被认为是“局部浸润细胞的后备军”,因此从理论上讲,将循环血中的大量白细胞去除则可控制局部炎症11.
2.1.2  拮抗粘附分子疗法  一旦发生炎症,流动中的白细胞即与血管内皮细胞粘附,而后通过内皮间隙向组织浸润. 白细胞与血管内皮细胞上的MAdCAM粘附是炎症的触发点,此环节非常重要. 以阻断该环节为治疗战略的研究(如抗α4β7抗体)已成为热门话题11,12.
2.1.3  抗细胞因子疗法  为了使抗原性降低而研制的杂交型人源性抗TNF-α单克隆抗体;基因重组法生产的与可溶性TNF-α受体Fc结合蛋白(sTNFR-Fc )均有一定疗效20. 外源性给予IL-10可以调节T细胞、B细胞活性,IL-10灌肠可以改善UC患者肠道局部及血中的细胞因子的比例11. 已有报告抗IL-1RA,IL-11,IL-8,IL-12以及IL-16,IL-18抗体等在动物模型的实验中已获得一定疗效11,21,22.
2.1.4  抗花生四烯酸类  细胞膜上的磷脂在磷脂酶A2的作用下游离出花生四烯酸,在环氧化酶(COX)作用下生成前列腺素(PG)和血栓素(TX),进而生成白三烯(LT). PG,TX,LT均为含有20个碳原子的化学物质,统称为花生四烯酸类,在炎症等刺激时生成. 其中LTB4对于促进颗粒细胞趋化,脱颗粒等作用最强. 欧美等国报告给予抑制LT合成的阻滞剂Zileuton临床疗效较好,而5-ASA则无作用. 已知COX分为结构性(COX1)和刺激后生成性(COX2)两种,而炎性肠病时只是COX2升高. 近年来开发的选择性COX2阻滞剂对于治疗IBD有一定效果
11,23.
2.1.5  抗自由基疗法 UC时,末梢血中白血球以及病变组织中活性氧产生亢进,DSS诱导的炎症性肠病模型实验也证实嗜中性细胞活性氧生成亢进,给予抗氧化剂(SOD)则可抑制病变的发生,提示活性氧可以使炎症性肠病恶化. 一氧化氮在炎症病灶的局部与过氧化物瞬间反应生成对细胞伤害力较强的过氧化氮. UC时,由于细胞因子的刺激使中性粒细胞和巨嗜细胞诱导型一氧化氮(iNOS)合成,其结果导致大量的一氧化氮生成. UC的并发症之一中毒性巨结肠即是由于一氧化氮生成过量使固有肌层平滑肌功能不全,大量气体贮留所致11,24,25.
2.1.6  抗过敏疗法  UC时肥大细胞增加,嗜酸细胞浸润;因此抑制肥大细胞脱颗粒的制剂有一定疗效11.
2.1.7  免疫球蛋白大量静脉注射  免疫球蛋白大量静脉注射可以阻滞Fc受体,中和自身抗体,抑制淋巴细胞功能,抑制细胞因子生成. 但是,该疗法费用昂贵且疗效不持久,加之其为血液制品故问题较多,所以使用受限11.
2.2  以肠上皮为目标
2.2.1  增殖因子  以修复防御因子为治疗目标已经受到关注. 杯状细胞分泌的肠道三叶因子(ITF,intestinal trefoil factor)对于上皮细胞的增殖以及保护肠粘膜具有重要作用. 上皮增殖因子(EGF),转换增殖因子(TGF)均对实验动物的大肠炎有保护作用11.
2.2.2  短链脂肪酸  短链脂肪酸自肠粘膜上皮吸收在线粒体内经氧化而成为能源,促进粘膜上皮再生. UC时短链脂肪酸降低. 临床上,短链脂肪酸灌肠对于远端结肠UC有效. 该类药物因有异臭,难以口服只能灌肠. 最近开发出的发酵大麦制品,经口服用后在肠内细菌的作用下促进短链脂肪酸(酪酸)生成,且无副作用11,26.
2.3  以肠内细菌为目标
2.3.1  抗生素  即抗菌制剂. UC的发病以及慢性持续状态均与肠内细菌有一定关系,因此临床上往往常规应用抗生素. 如头孢菌素类,甲硝唑等,但是疗效并不确切27,28.
2.3.2  促生素(Probiotics)  是以抗生素相对的术语. 其目的是改善肠道屏障功能. 主要有乳酸杆菌和双歧杆菌两大类. IL-10基因去除(IL-10 knock-out)小鼠出生后早期肠道菌群中乳酸杆菌较少,外源性给予乳酸杆菌制剂则可防止其发生肠炎. UC患者服用非致病性大肠杆菌亦可收到与5-ASA相同的维持效果29-31.
2.3.3  前生素(Prebiotics)  所谓前生素是指对机体有益,而且具有限制肠道内细菌增殖,促进代谢作用且不易消化的食物成分. 例如寡糖等可使肠道中的双歧杆菌增加11.
2.4  以改善微循环为目标 常用药物为肝素. UC时均有原因不明的高凝状态. 由于粘膜毛细血管内形成的纤维蛋白栓而导致血流障碍从而引起粘膜损害. 因此,静脉或皮下注射肝素有一定疗效,且未见有关明显副作用的报告32.
2.5  尼古丁  流行病学调查发现,吸烟者很少发生UC,且临床应用尼古丁皮贴剂治疗UC有效. 安慰剂对照观察亦得到证实33. 但是,尼古丁的副作用如皮肤搔痒,恶心,头痛、不眠等,使皮贴剂不易被患者接受. 目前,已开发出灌肠液及缓释剂. 尼古丁治疗UC的作用机制尚不明. 根据现有资料,尼古丁对肠粘膜屏障,粘膜血流,细胞因子,花生四烯酸以及自由基等有一定作用19,34-36.
3  关于原有治疗药物的新见解
3.1  水扬酸类制剂

3.1.1  柳氮磺胺吡啶(SASP)  
SASP是5-ASA与磺胺吡啶的重氮化合物. 长期以来一直用于IBD的治疗. 该药经口服用后,90%到达大肠(小肠不吸收). 在大肠内细菌的作用下,将重氮键切断,分解成为5-ASA和SP. 以往的观点认为,该药的主要作用是5-ASA. 但是,近来的研究报告SASP的疗效较好,其机制在于:即使低剂量SASP亦可阻滞TNF-β的活性化,而5-ASA不论剂量多高亦无阻滞作用37. SASP抑制腺甙介导的嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附从而发挥抗炎作用,而5-ASA则无此作用. 因而,SASP除了以往已知的5-ASA的抗炎作用外,被吸收、未发生变化的化学成分SP亦有抗炎作用38-40.
3.1.2  5-氨基水杨酸(5-ASA)  该药是为了减轻SASP的副作用而开发的制剂41. 经口服用后在上消化道吸收,几乎到不了大肠. 为了能使药物到达作用靶器官,开发了可以与5-ASA络合(coding)从而以抑制其吸收的制剂:如美沙拉嗪;还有取代SP将5-ASA与其他物质结合,使5-ASA在大肠内经细菌分解而发挥治疗作用的其他5-ASA类新药. 颇得斯胺则是5-ASA与络合剂的缓释剂型,服用后自十二指肠至大肠徐徐释放. 在日本,颇得斯胺是唯一获准可以临床应用的5-ASA制剂.  该药经口服用后40%自粪便排出,53%自尿中重吸收,小肠中5-ASA释放的量最多. 因此,小肠炎症(如克隆病)时疗效较好42.
3.2  类固醇激素类  近年来,关于类固醇激素诱导产生一种蛋白质具有阻滞磷脂酶A2的作用可能是类固醇激素抗炎的机制的研究受到注目. 近来开发出局部作用强,吸收后即被迅速代谢失活,称之为类固醇拮抗剂(Steroid antidrug) 的类固醇激素布地奈得(budesonide)
40,25.
3.3  免疫抑制剂  免疫抑制剂按其作用机制可分为两大类:一类为细胞毒制剂,如AZP(是6-MP的前质,在体内转换成为6-MP),6-MP,MTX. AZP和6-MP服用后至出现疗效需时数月,因此不适合重症及暴发型UC. 但是,对于缓解困难或类固醇减量困难的病例有效. 对照试验未能证实MTX的有效性. 另一类是以环孢菌素(cyclosporin,即CsA)和FK-506为代表的制剂. 其作用机制是通过抑制T细胞受体介导的信号转导有关的去磷酸化酶的活性而发挥作用. CsA对于类固醇激素无效的重症UC有效. FK-506是日本开发的制剂,其免疫抑制作用较CsA强100倍
11,43-47.
4  中医及中西医结合治疗
UC的中西医结合治疗具有中国特色,近年来文献屡有报告48-51. 例如采用中药方剂配合激素,西咪替丁与云芝肝泰联合用药. 此外,单纯应用中药口服、栓剂或灌肠治疗UC亦有报告,并对其治疗机制进行了深入探讨52-60. 关于针灸以及艾灸对实验性动物肠炎模型的影响及其作用机制亦有报告61,62.
      总之,免疫学、分子生物学等新的科技成果带来医药品的开发不断革新,许多具有全新的作用机制且疗效强、特异性高的新疗法陆续问世. 如果对于难治性病例确实有效,不言而喻,于医师,于患者均是一福音. 然而,如果不经过严格的临床试验,即使很好的疗法也有可能在应用时给患者带来不利影响. 因为在高疗效的背后潜藏着的重大副作用可能会被忽视,从而给患者带来极大的危害. 炎症本是机体防御机构的反应,抗炎疗法过于强烈或使用不当则会导致不良后果. 今后,随着UC发病机制的不断明了,在高质量的临床试验的基础上,有望开发出更具特异性的新疗法.
 
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