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东海药业:肠易激综合征治疗研究进展

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更多 发布于:2018-05-30 15:05
一、IBS各亚型的治疗方法


1.生活方式干预:生活方式的干预包括运动、饮食等方面。一项随机对照试验显示,运动能够显著改善IBS患者的总体症状。许多IBS患者存在明显的食物诱发因素。目前研究显示,一些食物中常含有一类称为“可发酵的寡糖、双糖、单糖和多元醇 ”(fermentable oligosaccharides,disaccharides,monosaccharides and polyols,FODMAPs)的成分,是一类重要的可促发IBS患者饮食相关症状的因素。 一项随机对照试验显示,相比于澳大利亚饮食,低FODMAPs饮食使IBS患者总体症状评分降低。低FODMAPs饮食与粪便中pH值降低、细菌数量的减少、菌群多样性的增加相关,而对短链脂肪酸无明显影响。目前尚缺乏长期低FODMAPs饮食的有效性和安全性研究。






2.作用于精神/神经的治疗:IBS患者常伴随着焦虑-抑郁状态,作用于中枢的治疗常常作为中-重度IBS的治疗选择,其治疗方法包括多种抗抑郁药及多种心理治疗。一项抗抑郁药及心理治疗对IBS的治疗有效性的Meta分析显示,与空白对照组相比,抗抑郁药物使用后IBS症状未改善的相对危险度为0.67,其中三环类抗抑郁药与5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂治疗有效性相近。不同类型的抗抑郁药可能有不同的不良反应谱。基于作用机制及不良反应谱,不同类型的抗抑郁药可能适用于不同的患者,三环类抗抑郁药物可产生便秘,更适用于IBS-D患者;5-HT再摄取抑制剂有促动力作用,更适用于IBS-C患者。此外,认知行为治疗、催眠治疗、多元心理治疗、动态心理治疗也被认为可改善IBS症状。






3.益生菌治疗:益生菌是临床上治疗IBS的常用药物之一。目前研究认为,益生菌可通过与病原菌相竞争、促进肠上皮之间紧密连接的产生以降低黏膜通透性、刺激杯状细胞产生黏液加强肠道屏障功能、恢复肠道运动、降低内脏高敏感性等机制改善肠道功能。一项基于35种益生菌治疗IBS的随机对照试验的Meta分析显示,益生菌总体上显著改善了IBS患者的症状。但是目前并没有哪一种特殊类型的益生菌被推荐用于IBS治疗。






4.抗炎治疗:IBS发病过程中可能存在异常免疫激活。因此,近年来有研究对美沙拉嗪治疗IBS的效果进行了评估。美沙拉嗪又称作5-氨基水杨酸(mesalazine,5-ASA),是一种广泛用于炎症性肠病的抗炎药物,口服或经肛门给药后能在消化道黏膜富集,可能通过抑制肥大细胞功能发挥抗炎作用。近年来,对美沙拉嗪治疗IBS的临床药物试验结论尚未达成一致。有研究者认为美沙拉嗪只对部分特殊类型的IBS患者,如感染后IBS患者可作为治疗的选择。






二、用于IBS-C的治疗方法


1.促泌剂:促泌剂是一系列可以促进肠道分泌液体的药物。利那洛肽(linaclotide)是一种口服不吸收的鸟苷酸环化酶激动剂,目前巳经被应用到IBS-C治疗上。鸟苷酸环化酶激动剂可以促进环磷酸鸟苷(cGMP)产生,在肠上皮细胞内cGMP可通过激活囊性纤维化跨膜调控因子,增加肠道Cl-及HCO3-分泌,增加肠道内液体以及促进肠道传输;而在细胞外则可减少内脏传人痛觉神经的激活。美国一项第3期临床试验研究显示,利那洛肽组患者腹痛、腹胀、排便频率等指标较安慰剂组明显改善。而在另一项800例患者12周利那洛肽治疗并4周随机撤药的第3期临床试验中,治疗组患者不仅在腹部及肠道症状改善上明显优于安慰剂组,并且长期使用无耐药,停药后无反弹。在美国胃肠病协会指南中,该药被列为具有最高证据级别的强烈推荐用于IBS的药物。目前利那洛肽在中国的第3期临床研究巳经结束,将在国内上市。






鲁比前列酮(lubiprostone)是一种通过激活氯离子通道促进肠道液体分泌的药物。据2项基于1711例IBS-C患者的第3期临床试验显示,每日2次,每次8mg鲁比前列酮可以对总体症状、排便情况以及腹部症状产生效果。有研究显示,鲁比前列酮可以显著改善IBS-C患者大便性状,而对肠道传输时间以及感觉阈值并没有产生效果,患者获得的腹痛改善可能继发于大便性状的改善。由于数据主要源于女性,目前鲁比前列酮仅批准用于女性患者。






2.影响胆汁酸系统的药物:目前改善IBS-C患者便秘症状并影响胆汁酸系统的药物主要是胆汁酸补充剂鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA),它是一种初级胆汁酸,曾用于胆囊结石的治疗,当剂量达到750~1000mg/d时会通过促进结肠分泌而诱发腹泻。一项基于36例女性IBS患者的临床试验显示,CDCA可以显著加快结肠传输速度、改善粪便性状、增加排便频率。回肠胆汁酸转运体抑制剂通过阻断胆汁酸的肠肝循环,增加结肠内胆汁酸浓度而达到促进结肠分泌和运动的目的,其口服不吸收的制剂 A3309已在功能性便秘研究中取得一定效果,目前尚缺乏其治疗IBS-C的资料。






3.泄剂:泄剂包括容积性泄剂、渗透性泄剂、刺激性泄剂及大便软化剂,常在临床上被用于治疗便秘。纤维属于容积性泄剂,补充纤维对于IBS-C而言常作为一线治疗。纤维治疗便秘型IBS的Meta分析显示,纤维治疗可以使IBS患者总体症状改善,其中可溶性纤维(如车前草)能使患者症状改善,而难溶性纤维(麦麸)由于含有FODMAPs,应当避免使用。聚乙二醇是一种常用的渗透性泄剂。药物临床试验显示,聚乙二醇可以显著改善大便形态及排便频率,而对于腹痛及腹胀的缓解与对照组无明显差异,最常见的不良反应是可诱发腹痛和腹泻。其他泄剂如乳果糖、刺激性泄剂等在IBS-C当中的应用尚缺乏充足证据。






三、用于IBS-D或非便秘型IBS的治疗方法


1.抗菌药物:近年来一系列临床试验对抗菌药物治疗IBS-D或非便秘型IBS进行了研究。利福昔明(rifaximin)是一种口服难以吸收的利福霉素衍生物,不良反应较少,通过抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶的β亚基,抑制细菌RNA 合成发挥广谱抗菌作用。目前对利福昔明治疗IBS的机制尚不完全清楚,推测是通过其抗菌效应影响肠道菌群,也有研究者认为除抗菌效应之外利福昔明还可直接发挥抗炎作用。一项基于5项随机对照试验的Meta分析显示,利福昔明可使非便秘型IBS患者获得总体症状缓解和腹胀缓解。但许多对利福昔明有反应的IBS患者最终还会复发。近期1项大型利福昔明再治疗试验显示,重复治疗时利福昔明的有效性与初次使用相近。2015年美国食品药品管理局(FDA)巳批准利福昔明用于治疗IBS-D。






2.抗痉挛药物:解痉药通过阻断胆碱受体或钙通道,舒张平滑肌发挥缓解IBS症状的作用。一些IBS患者可能存在放大的胃结肠反射,导致餐后腹部疼痛,这些反射部分由胆碱能神经介导。美国胃肠病协会功能性胃肠病特别小组认为,某些解痉药如奥替溴铵、东莨菪碱、西托溴铵、匹维溴铵、双环胺可以使IBS患者在短期内获得症状的缓解,这些抗胆碱能药物可能适合于餐后腹痛以及松散样粪便患者。另外,一些研究显示,具有钙通道拮抗剂性质的薄荷油可使部分IBS患者受益。






3.阿片受体激动剂:肠道内存在μ、δ、κ3种阿片受体,通过对这些受体的作用可以影响肠道动力及肠道分泌。伊卢多琳(eluxadoline)是一种口服难以吸收的混合性μ阿片受体激动剂以及δ阿片受体拮抗剂。体外研究显示,伊卢多啉可以缓解肠道组织的收缩性,同时抑制神经递质介导的肠道分泌。据一项第2期临床试验表明,伊卢多啉可以使IBS-D患者的排便频率、急迫感、总体症状、生活质量等均较对照组明显改善,受试者对伊卢多啉耐受性良好,少有便秘等不良反应。美国FDA近期批准了伊卢多啉用于IBS-D的治疗。另一种目前正在研究用于IBS-D治疗的阿片受体激动剂是阿西马多啉(asimadoline),它是一种κ-阿片受体激动剂,难以透过血脑屏障。药物临床试验也显示出阿西马多啉使IBS-D患者获得腹痛、腹部不适、排便急迫的缓解,排便频率的下降。






4.影响5-HT系统的药物:5-HT是1种主要由胃肠道嗜银细胞和肠神经元合成的内分泌物质,对消化道的感觉、分泌、动力起重要作用,对IBS的研究也显示出5-HT系统存在异常。目前,一系列影响5-HT系统的药物应用于IBS的治疗。既往对5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼(alosetron)的临床研究显示,阿洛司琼可改善IBS-D的症状,其主要不良反应是存在发生缺血性结肠炎以及便秘的风险。近期,研究人员对另一种同类药物雷莫司琼(ramosetron)治疗IBS-D的效果进行评价,发现不论在男性还是女性患者中,雷莫司琼都能显著改善大便性状,缓解腹部疼痛或不适,提高生活质量,而发生便秘及其他不良反应的可能性较小。






色氨酸水解酶4抑制剂通过抑制5-HT合成影响5-HT系统,一项第2期临床试验对该类药物中一种口服难以吸收的代表药物LX-1031治疗非便秘型IBS的作用进行了研究。 结果显示,LX-1031对非便秘型IBS患者的症状和粪便性状有不同程度的改善,但其安全性和耐受性需进一步研究。






5.氯离子通道抑制剂:氯离子通道抑制剂可非雷默(crofelemer)是一种从植物中提取的前花青素寡聚物,通过抑制肠上皮细胞环磷酸腺苷(cAMP)激活的氯离子通道蛋白和钙激活的氯离子通道蛋白表达,从而抑制肠道分泌达到止泻目的。一项基于236例IBS-D患者的临床试验显示,可非雷默并未使IBS-D患者的总体症状、排便频率及粪便性状获得缓解,但较大剂量(500mg/次,2次/d)能够增加女性IBS-D患者腹部不适或腹痛的缓解天数。目前需要更大规模的临床试验评估其有效性及安全性。






6.吸附剂:克里美净(kremezin,AST420)是一种口服肠道内吸附剂,可吸附肠道内毒物,以往用于治疗慢性肾脏病。有研究发现,AST420可使非便秘型IBS患者腹痛或腹部不适的时间减少,粪便性状也获得改善,同时没有发现显著不良反应。AST420改善IBS的机制尚不清楚,可能通过吸附作用减少肠道内外源性物质对肠道的刺激作用,降低内脏高敏感性和肠道通透性。






综上所述,IBS是一种常见的、发病机制复杂的肠道功能紊乱性疾病,目前尚无能够完全控制该疾病的方法。最新出版的罗马Ⅳ功能性胃肠病诊疗指南也强调了结合患者个人的情况,如诱因、临床特征、伴随心理疾病及菌群变化特征,给予合适的个体化治疗方案的必要性。随着规范化诊断方法的进一步推广及个体化治疗的实施,今后可以更好地控制这种疾病,减少不必要的就诊和医疗资源浪费,提高患者生活质量。
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